Generell information

De genomförda studierna omfattade prekliniska tester av läkemedelskandidater och utfördes på uppdrag av olika uppdragsgivare. Syftet var att undersöka de olika substansernas biodistribution och utsöndring samt att samla data om eventuell toxicitet, inför kliniska prövningar i människa.

Utöver det ursprungliga tillståndet fanns fem ändringstillstånd, som tillsammans möjliggjorde studier av Administration, Distribution, Metabolism och Eliminering (ADME), med 7 olika upplägg för möss, 8 olika upplägg för råttor och två upplägg för kanin. Därutöver medgavs studier av systemisk toxicitet med 2 olika upplägg för möss, råttor och kaniner, samt studier av lokal toxicitet (lokaltolerans och implanterade material).

Frågor som enligt beslut i regionala etiska nämnden ska ingå i utvärderingen

Fråga 1: ”Utvärdering i efterhand av försöket skall ske med avseende på antalet djur som avlivades p.g.a. uppnådd avbrytningspunkt med angivande av den behandlingsmetod som lett till att avbrytningspunkten uppnåddes och hur lång tid före försökets slutpunkt som djuren behövde avlivas.”
Svar: 51 djur avlivades p.g.a. uppnådd avbrytningspunkt, med nedanstående svårhetsgrader, behandlingsmetoder och tid till försökets slutpunkt:

Avsevärd svårhetsgrad (26 djur):

• 6 möss i en toxicitetsstudie avlivades efter administration av läkemedelskandidat via gavage då de uppvisade starka toxiska reaktioner. Studien skulle ha pågått i 96 timmar men djuren avlivades efter 2 timmar.
• 8 möss i en preklinisk studie av antikroppar som skulle ha pågått i 3 veckor, avlivades inom 2 timmar efter försökstart p.g.a. tecken på toxicitet såsom piloerektion, hunched back (ihopkrupna) och stillasittande.
• 1 mus i en vaccinstudie där djuren administrerats intranasalt, uppvisade toxisk reaktion i samband med förssöksstart och avlivades då, 2 veckor innan försökets slutpunkt.
• 4 råttor i en preklinisk studie av vaccin, avlivades inom 5 minuter efter i.v administration av testsubstansen, 2 dagar innan studiens slutpunkt.
• 1 kanin avlivades på grund av gravt tandfel. Den kunde inte äta/dricka normalt och gick ner i vikt. Den avlivades under acklimatiseringen, innan förssökstart.
• 6 möss avlivades dagen innan slutpunkt p.g.a. 20% viktnedgång. De hade administrerats läkemedelskandidat via gavage i en NOAEL-studie. (NOAEL är en no observed adverse-effect level, dvs. en nivå där ingen skadlig effekt observeras).

Måttlig svårhetsgrad (25 djur):

• 4 möss avlivades 2 dagar innan slutpunkt p.g.a. svullen svans efter i.v injektioner i en doseskaleringsstudie. Djuren verkade i övrigt så gott som opåverkade.
• 2 möss i studie av antikroppar som gavs i.v, och som skulle ha pågått i 3 veckor, avbröts efter 45 minuter respektive 2 timmar, då djuren fick andningsproblem.
• 15 möss i preklinisk studie och effektstudie av antikroppar, avlivades 4 timmar efter administration av i.v dos då de uppvisade negativ påverkan p.g.a. toxicitet. Studien var planerad att pågå i 3 veckor.
• 2 möss avlivades p.g.a. mindre bitsår på svansen på p.g.a. bråk i buren. Djuren hade genomgått ett blodprov via vena saphena innan, men ännu inte använts i försök. De skulle ha använts i en 4 veckor lång preklinisk studie där de skulle ha fått antikroppar administrerade i svansvenen.
• 1 råtta i en preklinisk vaccinstudie, där läkemedelskandidaten administrerades via gavage, bet av sonden. Den avlivades omedelbart, 2 veckor innan studiens slutpunkt.
• 1 råtta i en toxicitetsstudie med i.v infusion med läkemedelskandidat som skulle ha varit i fyra dagar, avlivades dag 2 då djuret uppvisade måttlig piloerektion, något hunched back (ihopkrupen), och minskad motoraktivitet.

Fråga 2: Hur låg volym var möjligt att använda intradermalt för olika substanser?
Svar: minsta möjliga volym var 10µl.

Fråga 3: Beskriv påverkan på djuren vid upprepade intralymfatiska injektioner. Behövdes upprepad smärtlindring vid intramuskulära och intralymfatiska injektioner, och i så fall hur länge? Hur genomfördes/fungerade tillsynen efter intramuskulära och intralymfatiska injektioner?
Svar: Inga intramuskulära eller intralymfatiska injektioner utfördes inom ramen för dessa tillstånd.

Antal sökta djur och antal använda djur

Godkännande fanns att använda 16 500 djur (10 000 möss, 5 000 råttor och 1 500 kaniner). Totalt användes 3 322 djur (2 495 möss, 750 råttor och 77 kaniner).

Bedömning av svårhetsgrad

Försöksledaren angav svårhetsgraden till måttlig i ansökningarna, medan den regionala djurförsöksetiska nämnden klassat både grundansökan och tilläggsansökningar som avsevärd svårhetsgrad.

Totalt har 102 djur rapporterats ha utsatts för avsevärd svårhetsgrad (97 möss, 4 råttor och 1 kanin), 2 857 djur för måttlig svårhetsgrad (2 177 möss, 606 råttor och 74 kaniner), 41 för ringa svårhetsgrad (23 möss,16 råttor och 2 kaniner). 124 råttor användes i terminala studier och 198 möss i terminal organ-studier.

Måluppfyllelse

Målet uppfylldes genom att tester skedde av totalt 160 läkemedelskandidater och antikroppar med olika indikationsområden som Alzheimer, Parkinson, schizofreni, Covid-19, cancer och läkemedel som förbättrar njurfunktion vid transplantation. Resultaten har återrapporterats till sponsorn och har i flera fall lett till publicering i vetenskapliga artiklar.

3R

Försöksledaren noterade under studien att djur som hållits i en miljö med strikt kontrollerad miljöberikning uppvisade tydligare tecken på stress jämfört med djur som hållits i en miljö där berikningen varierades. Den senare gruppen var mer aktiv i sin miljö och var också lättare att hantera. Enligt försöksledaren har ökat fokus på berikning orsakat positiva förändringar i djurens beteende och lett till stabilare resultat. Ny berikning kunde dock inte ges direkt efter administrering av testsubstanser eftersom djuren då blev uppspelta, vilket riskerade att maskera vissa av de förväntade substanseffekterna.

Övriga kommentarer

-

Etablerad rapportstandard