Generell information

Det övergripande målet för detta projekt var att utveckla nya och förbättrade behandlingar mot cancer. Immunsuppressiva möss inympades med humana cancerceller för att studera bakomliggande sjukdomsmekanismer samt hur nya läkemedelskandidater tas upp, distribueras och bryts ned (farmakokinetik). Vilket administrationssätt som var mest lämpligt för läkemedelskandidaterna studerades också, samt hur effektiva dessa var för att hämma eller ta bort tumörer jämfört med redan godkända läkemedel, både i sig själv, och i kombination med nuvarande terapialternativ.

Avbrytningspunkten var satt till 0,3 på KI-mallen för ringa åtgärder, men KI:s utökade mall för djurens hälsa användes med avbrytningspunkt 0,6 eller max 0,4 poäng på enskilt kriterium för åtgärder som var klassade högre än ringa.

Den regionala nämnden ville att följande två punkter skulle utvärderas i efterhand:

1. hur många och hur stor andel av djuren i försöken som uppnådde avbrytningspunkten på grund av tumörstorlek eller toxiska effekter
2. i vilken utsträckning det var möjligt att använda berikning i metabolistburarna.

Utvärderingen visade att:

1. 244 möss (inga råttor) uppnådde avbrytningspunkten, vilket motsvarar 17% av de använda mössen i försöken. Flertalet av dessa var på grund av ett oväntat förlopp med mycket snabbväxande tumörer efter intravenös administration av cancerceller i de syngena experimentmodellerna där de kliniska symptomen exempelvis inkluderade ulcerande tumörer eller ett onormalt beteende. Avbrytningspunkten nåddes även av vissa djur som exponerats för läkemedelssubstanser på grund av en toxisk effekt. Dock kan inte försöksledaren specificera det exakta antalet djur för respektive orsak som ledde till avbrytningspunkt. Som skäl för detta nämns att han inte varit försöksledare under hela perioden, samt att det har varit fem olika personer inblandade i djurförsöken.
2. Inga studier har gjorts som inkluderade metabolismburar, därför går detta inte att besvara.

Antal sökta djur och antal använda djur

Antalet djur som godkändes för detta försök inkluderade 8000 möss och 1800 råttor. Av dessa användes 1420 möss och 45 råttor.

Bedömning av svårhetsgrad

Den retroaktivt bedömda svårhetsgraden för de använda mössen klassades som avsevärd (n=907), som måttlig (n=387), som ringa (n=59), som terminal organ (n=31), och som terminal (n=39). Av de 45 råttor som användes ansågs 18 ha uppnått måttlig svårhetsgrad, och 27 avsevärd svårhetsgrad. Vid uppföljningsfrågor via epost och telefonsamtal nämnde försöksledaren att farmakokinetikstudierna vanligtvis endast pågick under 24 - 48 timmar och därför bedömdes vara av ringa alternativt måttlig svårhetsgrad. Kliniska symptom som gav upphov till bedömningen ”avsevärd” inkluderade främst en begränsad rörelseförmåga p.g.a. tumörbildning på olika kroppsdelar och/eller i andra vävnader.

Måluppfyllelse

Försöksledaren anser att syftet med försöken i vissa fall har uppnåtts och i andra fall delvis uppnåtts. Resultat från försöken som denna etik omfattar ligger till grund för en redan genomförd klinisk prövning samt ytterligare en pågående klinisk prövning. Två andra läkemedelskandidater som testats under denna etik har också visat sig mycket lovande och har gått vidare till toxikologiska förberedande studier inför andra kliniska prövningar.

Fem artiklar har publicerats i välrenommerade internationella tidskrifter.

3R

Försöksledaren lyfter att ett bättre samarbete och en ökad delning av data med andra forskningsgrupper skulle ha reducerat antalet djur som användes genom att man på så vis hade kunnat undvika upprepning av vissa studier som redan gjorts. De har dock använt sig av statistisk analys och noggrann granskning av forskningslitteratur för att använda så få djur som möjligt, med hänsyn till vetenskapliga krav på gruppstorlek.

Under försöken har vid gavage-dosering en mjuk silikonsond använts som doppats i vatten/sockervatten för att minska stress hos djuren och underlätta passagen av sonden ner i matstrupen. Dessutom har ett anpassat bomullsliknande bomaterial använts som berikningsmaterial för att undvika sårbildningar på tumörer.

Försöksledaren uppmärksammar att så länge som Läkemedelsverket kräver att data valideras i djurmodeller, kan dessa försök inte ersättas med djurfria försök. Men med forskargruppens nya AI-baserade verktyg kan de utforma bättre läkemedelskandidater med förbättrade farmakokinetiska egenskaper som ger mindre toxiska effekter för försöksdjuren som även minskar antalet nödvändiga djur.

Övriga kommentarer

Fastställandet av CDFN:s utlåtande har kunnat ske efter kompletterande information från försöksledaren via telefon och e-post. Denna nya information har i vissa delar varit motsägelsefull jämfört med självutvärderingsblanketten t.ex. klassificeringen av svårhetsgrader, vilket troligen bottnar i att försöksledaren missuppfattat frågeställningarna på grund av språk-relaterade problem.

Etablerad rapportstandard