Generell information

Vävnadsfibros och cancer utgör ett stort hot mot människors hälsa. En process som spelar roll vid båda tillstånd är så kallad cellulär senescens (celler som slutar dela sig p.g.a. åldrande eller skada). När vävnader skadas ersätts vanligtvis döda celler med extracellulärt material som bildar ett ärr. Cellulär senescens är involverad i initiering och utveckling av ärrvävnad i organ, så kallad fibros. Detta skadar organens funktion och kan leda till ett livshotande tillstånd, som vid lungfibros, ett av de tillstånd som studerades i projektet. Dagens behandlingsmöjligheter fördröjer endast utvecklingen av fibros. Vid akut skada eliminerar immunsystemet senescenta celler, det sker inte vid kronisk skada. Signalmolekyler som gör att senescenta celler kan undvika eliminering har identifierats in vitro. Om molekylerna är viktiga för att driva fibros vid kroniska skador in vivo är inte känt. Detta kan undersökas med olika immunterapistrategier i djurmodeller.

Cellulär senescens kan vidare fungera som ett försvar vid utveckling av cancer. Senescenta celler som ansamlas runt en tumör (stödjevävnad eller stroma) kan påskynda tumörutvecklingen. Tumören kan även främja bildandet av senescent stroma för att påskynda sin egen progression. För att studera rollen som senescent stroma har i cancer används en musmodell med inducerad lungcancer, kombinerat med lungfibros. I modellen kan man studera om och hur genetiska och farmakologiska faktorer som eliminerar stromalt senescenta celler kan begränsa tillväxt av lungcancer. Kemoterapi är ett sätt att inducera cellulär senescens. Senescenta tumörceller rensas sedan bort av immunsystemet. Celler som kvarstår kan dock leda till återfall och metastasering. Med vaccin baserade på cellulär senescens undersöks effekten på tumörbildande och tillväxt.

Studier om hur cellulär senescens styr fibros och cancer i genetiskt modifierade möss kan leda till förbättringar i behandling av dessa tillstånd.

Möss med lungfibros och -tumörer studerades i upp till 6 månader. Lungfibros skapas genom behandling med bleomycin (cancerläkemedel) eller trasiga röda blodkroppar som administreras i luftröret på det sövda djuret. Mössens andning påverkas av fibrosen och djuren går ner i vikt första veckan efter behandling. Mössen behandlas sedan med farmaka som kan stänga av senescenta celler. På andra möss transplanterades senescenta celler via luftstrupen alternativt injicerades cancerceller under huden eller i blodbanan (så kallad ortotop transplantation) varefter mössen behandlades med farmaka och vaccinkandidater.

Uppgifter som enligt beslut av den regionala djurförsöksetiska nämnden ska beaktas/besvaras vid utvärderingen av djurförsök i efterhand

Inga särskilda uppgifter förelåg.

Antal sökta djur och antal använda djur

Ansökan omfattade 5000 möss och 527 användes. I efterhand bedömde försöksledaren 6 djur i kategorin terminal, 109 ringa, 344 måttlig och 68 avsevärd svårhetsgrad.

Bedömning av svårhetsgrad

Både försöksledaren och nämnden bedömde försöket som av avsevärd svårhetsgrad. Avbrytningspunkten uppnåddes för 68 djur, varav 66 tillhörde bleomycin- eller transplantationsexperiment med senescenta celler och 2 tillhörde det ortotopiska lungcancerexperimentet. De 6 djur som listades som terminal svårhetsgrad dog under proceduren för administrering i luftrören medan de var sövda. De flesta fall för avbrytning inträffade 0–7 dagar efter behandling med bleomycin på grund av viktnedgång som överskred avbrytningspunkten (gräns 20 % viktminskning), eller respiratoriska komplikationer (avbrytning vid 3 dagar med rosslande eller flämtande andning). I vissa fall kunde detta även inträffa senare under den fibrotiska fasen hos djur som utvecklade kraftig fibros. Detta var förväntat eftersom bleomycinmodellen är känd för att kunna medföra en mortalitet på upp till 30%.

Måluppfyllelse

Ett samband mellan induktion av senescens, modulering av immunsystemet och fibros/cancer har fastställt men inga publikationer finns ännu.

3R

Genom kontinuerlig dialog med veterinärer har djurens återhämtning efter ingreppet förbättrats. Bleomycindosen justerades, efter ingreppen användes värmedyna under buren och värmeskåp i upp till 16h. Uppblött kaloririkt foder placerades på burgolvet för att underlätta intag vid behov.

Övriga kommentarer

-

Etablerad rapportstandard