Generell information

Syftet med försöken var att studera nya farmakologiska behandlingar av psykiatriska och neurodegenerativa sjukdomar. Dessa svåra sjukdomar, som depression, schizofreni, Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, drabbar idag tiotusentals personer varje år. Exempelvis är Alzheimers sjukdom idag den 4:e vanligaste dödsorsaken i västvärlden och över 20 000 personer drabbas varje år i Sverige av denna handikappande och dödliga sjukdom. Många psykiatriska sjukdomar är livslånga (t.ex. schizofreni) eller återfallande (depression) med en begränsad effektivitet av dagens mediciner och därför är behovet av nya behandlingar enormt stort.
Den farmakologiska behandlingen av hjärnsjukdomar bygger i stort sett på vår kunskap om hur den kemiska och elektriska signaleringen mellan hjärncellerna regleras och hur en abnorm signalering som uppstår vid olika mentala och neurologiska sjukdomstillstånd kan återställas med hjälp av läkemedel. Det komplexa samspelet mellan transmittorsubstanser sker via frisättning av neurotransmittorer och andra neuromodulatoriska molekyler, deras återupptag och metabolism, samt aktivering av relaterade receptorer, enzymer och upptagsproteiner.

Syftet med försöket är:

1. att erhålla kunskap om hur existerande läkemedel och nya läkemedelskandidater som utvecklas påverkar fysiologiska- och beteendefunktioner, t.ex. kognition, motorik som är relevanta för uppkomsten av kliniska symptom i mentala och neurodegenerativa sjukdomar,
2. att utforska nya terapeutiska strategier och molekylära verkningsmekanismer av läkemedelskandidater som utvecklas för klinisk användning.

Antal sökta djur och antal använda djur

Man ansökte om att få använda 5000 råttor och 5000 möss. Detta beviljades också. Av dessa användes 1999 råttor och 10 möss.

Bedömning av svårhetsgrad

Försöksledarens bedömning är att försöken med 6-OHDA injicerade unilateralt i hjärnan (262 råttor+10 möss) var rätt klassade som ”avsevärd svårighetsgrad”, däremot bedöms det att simtesten kunde klassificeras som ”måttlig svårhetsgrad” (1737 råttor). Inga musförsök med MPTP injektioner utfördes.

Måluppfyllelse

Resultaten rapporterades till uppdragsgivarna - de ansvariga projektledarna för preklinisk forskning inom läkemedelsindustrin. Vanligtvis ingår dessa data i rapporter om läkemedelseffekter, verkningsmekanismer och toxiciteten (IND – Investigational New Drug Application) som förbereds för de regulatoriska myndigheterna (FDA, EMA).

En del av resultaten publicerades i vetenskaplig litteratur samt presenterades vid vetenskapliga symposier.

3R

Gällande själva djurmodellen för depression och tester av antidepressiva effekter bedömer man att från det djuretiska perspektivet och 3R principen vore det sämre att ersätta Porsolt simtest (PST) med en s.k. splash eller spray test eftersom dessa tester bygger på helt andra premisser. PST utförs på normala friska djur (5 min simperiod för råtta, 6 min simperiod för mus). Splash och spray tester kräver användning av ”deprimerade” djur som visar klara beteendetecken på depression, ångest, anhedoni eller apati i dessa tester, eller i någon liknande test som t.ex. konsumtion av sockrat vatten. I alla dessa tester måste djuren ”deprimeras”, t.ex. genom att innan födsel utsätts modern för en kronisk stress (prenatal restrain stress), eller genom en långtidsseparering från modern vid födseln (maternal deprivation), eller att djuren dagligen utsätts för olika former av stress under flera veckor (chronic unpredictable mild stress), eller att de utsätts för repetitiva elektriska chocker (inescapable stress, learned helplessness). Ytterligare alternativ omfattar kirurgiska ingrepp (olfactory bulbectomy, spared nerve injury) eller systemiska injektioner av stresshormonet ACTH eller den proinflamatoriska substansen lipopolysackarid (LPS).

Det gemensamma för alla dessa djurmodeller av depression är att de möjligen bättre beskriver själva symptomen och orsaker av humandepression, d.v.s. visar en bättre ”face validity” och ”construct validity”. Däremot och utöver de ovan nämnda djuretiska synpunkterna, har dessa modeller ganska låg ”predictive validity” för utvärdering och jämförelse av antidepressiva substanser som definitivt inte är bättre än den prediktiva förmågan av PST.

Beredningsgruppen och försöksledaren begränsade antalet Porsolts simtest per individ till 2. Då ökade man också antalet djur som ingick i studien.

Övriga kommentarer

-

Etablerad rapportstandard