Generell information

Omkring 1% av befolkningen, och då främst kvinnor, drabbas av ledgångsreumatism (Reumatoid Artrit, RA). Utan behandling förändras ledvätskan, brosk och ben bryts ned och lederna kan bli förstörda.

I nuläget finns inget botemedel mot RA. De behandlingar som finns dämpar inflammationen så att skador på lederna kan minskas. Biologiska läkemedel mot proinflammatoriska cytokiner har förbättrat behandlingen. Tyvärr är det bara ca 30% av patienterna som har en bestående positiv effekt av dessa läkemedel.

Försöksledaren har tidigare visat att möss som saknar genen för gallsalt-stimulerat lipas (bile salt-stimulated lipase, BSSL) är skyddade från att utveckla inflammatorisk ledsjukdom. Man har även visat att antikroppar, som blockerar BSSL, förhindrar leddestruktionen i både möss och råttor.

Mekanismen bakom BSSL:s roll vid inflammation är inte helt klarlagd. Hypotesen är att BSSL har en hittills okänd effekt och att antikroppar som blockerar denna funktion hos BSSL:s kan utvecklas som läkemedel.

Uppgifter som enligt beslut av den regionala djurförsöksetiska nämnden ska beaktas/besvaras vid utvärderingen av djurförsök i efterhand.

Det specificerades inte vilka uppgifter som skulle beaktas/besvaras vid utvärderingen.

Antal sökta djur och antal använda djur

Totalt ansöktes det och beviljades att få använda 9750 djur, varav 5000 försöksdjur. Resterande djur skulle ingå i avel av möss med utslagen förmåga att bilda BSSL (BSSL-KO).

Sammanlagt användes 1576 möss. Det gjordes försök på 873 möss och 703 användes för avel.

Bedömning av svårhetsgrad

Man avlivade 54 djur för att ta organprover (Terminal organ). När den faktiska svårhetsgraden utvärderades bedömdes 563 möss som ringa svårhetsgrad, 33 som måttlig och 223 som avsevärd.

Alla djur som använts i artrit- eller DSS-kolitförsök har redovisats som avsevärd svårhetsgrad. Artrit n=63, DSS-kolit n=160, inkl. de 17 som uppnådde avbrytningskriterierna.

Vid den prospektiva bedömningen antogs att Dextran sulfatsodium (DSS)-inducerad kolit skulle ge måttlig svårhetsgrad. Av de djur som fick denna behandling uppnåddes avbrytningskriterier för 17 möss, främst mellan dag 9 och 10. Dessa djur visade tydlig påverkan på allmäntillstånd, kraftig diarré och/eller >20 % viktminskning, vilket låg till grund för beslut om avlivning enligt den avbrytningspunkt som definierats i ansökan.

Måluppfyllelse

Antikroppar riktade mot BSSL kan användas som behandling för att minska inflammation men BSSL:s verkningsmekanism är ännu inte helt klarlagd.

Försöken har visat att humaniserade antikroppar riktad mot BSSL kan hämma utveckling av både inflammatorisk tarmsjukdom och ledgångsinflammation i etablerade djurmodeller. Resultaten stödjer hypotesen att BSSL är en relevant målmolekyl vid kronisk inflammation och att blockering av BSSL har potential som behandling vid autoimmuna och inflammatoriska tillstånd.

3R

DSS-modellen är känslig för variationer i djurens respons. Det är en balansgång att välja en DSS-koncentration som inducerar tillräcklig inflammation för att möjliggöra effektutvärdering, utan att orsaka alltför kraftig påverkan. Genom att minska koncentrationen av DSS och korta exponeringstiden kunde man minska risken för allvarlig påverkan.

Övriga kommentarer

Siffrorna i avsnitt 1.2 (Djuranvändning och svårhetsgrad) i utvärderingsunderlaget har delvis korrigerats i samråd med försöksledaren.

Etablerad rapportstandard