Kartlägga förloppet för tumörutveckling i sköldkörteln med transgena musmodeller och identifiera tidpunkter för effektiv behandling med kinashämmare

Generell information

Studien syftade till att, dels funktionstesta en ny musmodell för ”sporadisk” utveckling av cancer i sköldkörteln, dels identifiera tidpunkter för effektiv läkemedelsbehandling.
Modellen bygger på en ny teknik som innebär att transgena musstammar, med en uppsättning av gener som uttrycks enbart i sköldkörteln (Cre/Lox-teknik) spontant (genom ”Cre-läckage”, utan behandling med Tamoxifen) utvecklar sköldkörtelcancer endast i en minoritet av sköldkörtelns follikelceller. Detta innebär att sköldkörteln kan fortsätta producera för kroppen nödvändigt tyroxin. Tidigare modeller för studier av sköldkörtelcancer har påverkat flera organsystem, men också så stora delar av sköldkörteln att tyroxinproduktionen minskat i sådan omfattning att berörda djur utvecklat hypotyreos.

Den nya modellen har skapat förutsättningar för långtidsstudier av sköldkörtelcancer med ökade möjligheter att följa effekter av insatta terapeutiska åtgärder. Behandling med s.k. kinashämmare administrerades i foder eller vatten samtidigt som cancerns progression, respektive effekten av insatt behandling följdes via MR. Eftersom den nya modellen inte orsakar klinisk hypotyreos kunde djur följas under en längre tid, vilket innebar att några djur kom att utveckla synliga tumörer vid den anatomiska platsen för sköldkörteln. Hos ca 50% av de djur som nådde någon av avbrytningskriterierna var det tumörbördans påverkan på andningen som orsakade avlivning.

Den traditionella metoden, med injektion av tamoxifen för induktion av cancerutvecklingen, användes på <50 möss för att få referensmaterial. Dessa möss utvecklade hypotyreos och avlivades när de uppvisade tecken på försämrat allmäntillstånd.

Under studien registrerades att honmöss utvecklade större och mer aggressiva tumörer jämfört med hanmössen. Detta oväntade fynd har skapt grund för fortsatta studier. I en delstudie om embryonala tumörcellers känslighet för läkemedelsbehandling behandlades dräktiga möss med läkemedel efter att cancerutveckling inducerats med tamoxifen. Resultaten visar att de embryonala cellerna uppvisar en avvikande känslighet för kinashämmare, även dessa fynd kommer att studeras närmare i kommande försök.

Antal sökta djur och antal använda djur

Det djurförsöksetiska tillståndet medgav användning av 12 500 möss av vilka 3 039 kom att används i den del av projektet som avsåg cancerprogression och terapi. Det har varit svårt att få fram exakta siffror beträffande hur många möss som använts i projektets avelsdel. Försöksledaren (FL) hänvisar dock till att andelen avelsdjur i nya projekt uppskattas till ca 6% av de totalt använda djuren.
Bedömning av svårhetsgrad

FL:s bedömning att studien var av avsevärd svårhetsgrad fastställdes av den djurförsöksetiska nämnden. FL redovisar följande beträffande antal använda möss i respektive svårhetsgrad: 2 079 + 504 ringa respektive måttlig avser djur som ingått i korttidsstudier och läkemedelsbehandling medan 456 bedömdes vara avsevärd svårhetsgrad. Den senare gruppen avser djur som ingick i långtidsstudier och läkemedelsbehandling samt de djur som undersöktes med MR (Magnetisk Resonans).
Av de använda mössen togs 46 bort efter att ha nått något av avbrytningskriterierna. Den vanligaste orsaken till att dessa djur togs ur studien var nedsatt allmäntillstånd, kutryggighet, nedsatt rörlighet, tumörstorlek, andningspåverkan, viktminskning (>10%) eller läkemedelsorsakade hudreaktioner. Ca 50% var djur i långtidsförsök som p.g.a. tumörbörda i halsregionen drabbades av andningspåverkan.

Måluppfyllelse

Studien har bl.a. resulterat i etablering av en ny modell för studier av sköldkörtelcancer. Därutöver har flera fynd gjorts som ligger till grund för fortsatta studier för utveckling av effektiva behandlingsstrategier mot sköldkörtelcancer. Dessa resultat har beskrivits i två artiklar som publicerats i vetenskapliga tidskrifter.

3R

Tidigare modeller för studier av sköldkörtelcancer har, p.g.a. av cancerns utbredning i körtelvävnaden, orsakat hypotyreos med stor negativ inverkan på djurens välbefinnande. I aktuellt projekt har en modell utvecklats som orsakar ”sporadisk” cancer, som endast drabbar en minoritet av sköldkörtelns follikelceller, vilket innebär att hypotyreos inte utvecklas. FL hänvisar till att de noterat att en ökad hantering av mössen mellan de modellspecifika interventionerna inneburit att djuren uppfattats vara mindre stressade vid genomförandet av själva ingreppen.

Övriga kommentarer

-

Etablerad rapportstandard