Generell information

Hjärt- och kärlsjukdom är den ledande orsaken till dödlighet i världen och det finns en stor potential för utveckling av olika typer av behandlingar. Projektet handlar om mekanismer som orsakar eller bidrar till utveckling av åderförkalkning och aorta-aneurysm.

Mekanismer som reglerar funktionen av glatta muskelceller studeras eftersom de har en läkande roll i åderförkalkning och kan stabilisera plack. Särskilda enzymer (PCSKs) bidrar till nedbrytning av bindväv och är förhöjda i åderförkalkningsplack. I projektet studerades betydelsen av uttrycksnivån respektive avsaknad av PCSK 6 för utveckling av kärlsjukdom i etablerade musmodeller.

Försöken syftar till att dels öka förståelsen av hur molekyler som har visats vara kliniskt relevanta och/eller har visats relevanta i tidigare djurförsök, påverkar kärlförtjockning, ateroskerotisk plackruptur, och bukaortaaneurysmsjukdom samt identifiera om några av dessa molekyler kan användas för att förutse vilka individer riskerar eller är på väg att utveckla dessa problem.

Antal sökta djur och antal använda djur

Antalet sökta djur var 5000 och totalt användes 1027 st.

Bedömning av svårhetsgrad

De flesta djuren uppnådde aldrig avsevärd svårhetsgrad. Av de 74 möss som användes för att framkalla aneurysm, hittades 7 möss döda p.g.a. brustet aneurysm och 27 avlivades p.g.a. av uppnådda avbrytningspunkter, dessa djur klassades som avsevärd. Övriga djur fördelades enligt följande, 285 som terminal organ, 81 som terminal, 294 som ringa och 433 som måttlig svårhet.

De möss som dog på grund av brusten aorta hade behandlats med angiotensin II som inducerar aneurysm. Stammarna var ApoE resp PCSK6 -/- på C57Bl/6- och 129/SvJ-bakgrund, korsade med Cre eller FLIP (inducerbara knock-outs). Sedan >1 år använder forskargruppen en modifierad PPE-modell och inte längre angiotensin II för att inducera aneurysm och sedan dess har inga möss dött. En vecka efter operationen undersöktes aortan med ultraljud och om diametern ökat 1.5 gånger eller mer avlivades de. Efter första veckan är det sällsynt att aneurysmen spricker. Tjugosju möss avlivades p.g.a. viktminskning efter operation, sår eller andra sjukdomar.

Måluppfyllelse

Studierna har visat att PCSK 6 är viktigt för kärlintegriteten vid utveckling av aneurysm), PCSK bidrar till stabiliteten i placken, PCSK6-administrering minskar vaskulär stenos med potential för att behandla stent-restenoskomplikationer, PCSK6 är viktig för normal kärlutveckling. Två studier har hittills publicerats och fyra manuskript är under färdigställande.

3R

Genom att modellen för utveckling av aneurysm med angiotensin II övergavs och ersattes med en modifierad PPE-modell under studiens gång kunde spontana dödsfall undvikas. I den nya modellen kan aortaförstoringen mätas över tid, vilket varierar mycket hos mössen, liksom hos människan.

Genom att använda en viral vektor för att introducera ett protein för att framkalla höga kolesterolvärden skulle en mängd avelsdjur kunna sparas in i framtiden. Ett etiskt tillägg avser denna metod.

Övriga kommentarer

Den etiska nämnden frågade efter antalet djur som dött av aortabristning, hur tät tillsyn som krävts för att förhindra självdöd samt antal djur och av vilka stammar som uppnått avbrytningspunkt före slutpunkten.

Etablerad rapportstandard