Generell information

Cancer blir vanligare och upp mot var tredje person kommer att utveckla någon form av cancersjukdom vilket i Sverige skulle drabba runt 60 000 personer varje år. Behandlingen varierar beroende på typ av cancer, kirurgiskt avlägsnande av tumören är vanlig men har det redan bildats dottertumörer (metastaser) och det är dessa som oftast är svårast att behandla. Immunterapi är en lovande behandlingsform men den måste skräddarsys.

Försöksledaren anger att man tidigare utfört studier på både etablerade cellinjer och patientmaterial. Dessa experiment har lett till en insikt i vilka gener som är muterade i en del av de olika cancerformerna och vilka typer av behandlingar som skulle vara mest verksamma för de olika tumörerna.

Syftet med försöken var att studera cancerutveckling för att hitta olika typer av behandlingsmetoder. Man använder immundefekta möss som inte stöter bort humana tumörer eller celler som inplanteras/injiceras subkutant från patienter, dessa möss kallas PDX (Patient-derived xenograft) eller Avatarmöss. När man tagit fram PDX-modellerna kan man studera hur man bäst kan behandla den specifika cancerformen med genetiska, immunologiska och farmakologiska interventioner.

Antal sökta djur och antal använda djur

Tillståndet omfattade total 7500 möss.
Under försöken användes total 3940 möss (stam Ciea nog/il2), dessa fördelades svårhetsgradmässigt på 1846 ringa, 1871 måttlig och 223 avsevärd svårhet. Motiveringen för respektive grupp är följande.
Djuren som klassats i graden ringa har inte inplanterats med tumörer utan är antingen avelsdjur eller djur som blodprovtagits.
De djur som burit på tumörer men inte uppvisat något försämrat allmäntillstånd innan tumörerna skördats har klassats som måttlig svårhet (PDX-möss första generationen).
Möss som nådde avbrytningspunkten, hittades döda i buren eller de som fått immunoterapi-behandling eller annan behandling som påverkar allmäntillståndet (PDX-möss, generation två), anser vi går under avsevärd svårhetsgrad.

Bedömning av svårhetsgrad

Försöksledaren klassade ansökan som avsevärd då man måste ta fram överlevnadskurvor för den immunterapi- och de läkemedelsbehandlingarna ska skall studeras. Den regionala nämnden fastslog denna svårhetsgrad i tillståndet.

Avbrytningspunkterna för försöken var tecken på sjukdom eller dåligt allmäntillstånd, viktminskning på över 20%, apati, andningssvårigheter etc. Vid två tillfällen har man fått in bakteriell smitta och försöken har då avslutats och alla djuren (58 individer) har då avlivats p.g.a. infektion. En del djur har tagits ut p.g.a. att de blivit dåliga av behandlingen och uppnått avbrytningskriterierna.
Totalt 8 individer har avlivats då man överskridit det uppställda avbrytningskriteriet för tumörstorlek.

Måluppfyllelse

Totalt sju vetenskapliga publikationer har publicerats.

Försöksledaren uppger att försöksmodellen (PDX-möss) fungera bra och man utvecklar hela tiden procedurerna för att ta fram nya PDX modeller.

Man delvis uppnått de uppställda målen och att målen bara delvis uppfyllts beror på projektets utformning med långa ledtider mellan att man får tumörmaterial från en patient till dess att man har en musmodell som utrycker denna cancer där man kan studera behandlingsmetoder.

Man har under försöken kunnat visa att man kan använda sina musmodeller för att studera s.k. CAR-T cellers tumördödande effekt, denna modifierade T-cell känner ingen specifika markörer på tumörcellerna och kan då döda dessa specifikt. Behandlingen med CAR-T celler används kliniskt vid behandling av B-cellsleukemi/lymfom hos barn men för övriga cancerformer behövs mer studier av CAR-T och hur dessa celler är beroende av andra faktorer för att kunna verka.

Man har en metod som gör att man kan bedöma om en tumör från en patient har effektiva T-celler som gör att man kan få en god effekt av immunterapi.

Gruppen har sedan flera år etablerat PDXer från bukspottkörtelcancer (PDAC - pancreatic ductal adenocarcinoma). Dessa modeller består av både tumör och TILs (tumörinfiltrerande lymfocyter) från samma patient, som alla deras modeller gör. TIL-terapi är idag inte en godkänd behandling för denna patientkategori, men gruppen har visat att i musmodeller kan TILs ha en god effekt även i denna cancerform.

Gruppen har även visat att TILs som utrustats med ett CAR-konstrukt (CAR-TIL) kan döda tumörer som saknar antigenspresentationsmaskineriet. Detta är en ny teknik som utvecklats och som kan få klinisk betydelse.

3R

Man har förändrat metoden man mäter tumörstorleken med och mäter numer volym som avbrytningspunkt inte bara kortaste sidan på en tumör detta ger säkrare resultat för att bedöma om man uppnått avbrytningspunkten för tumörstorlek.

Parallellt med musmodellerna har man utvecklat 3D-kulturer för immunterapi av ögonmelanom, detta p.g.a. av att dessa tumörer växte så långsamt i mössen och det var snabbare att testa behandlingar in vitro istället.

Gel Boost används både under försöken för att ge energitillskott vid behandlingar, men även som en slags belöning vid blodprovstagningar då mössen tycker om denna produkt

Övriga kommentarer

-

Etablerad rapportstandard